朝开拓西域的作战中，郭知运又被再次调入前线，担任伊州新疆哈密刺史，兼伊吾军经略使。

伊州作为西域地区的东部门户，不但肩负勾连河西走廊西段的重任，也是唐朝经营西域结构中，天山北麓防御三角形的一极（伊、西、庭三州）。

郭知运能主持伊州军政事务，足见其西北边防的贡献。而且很快，一场突袭战，更使他成了军中的焦点人物。

开元二年（714年）二月，突厥默啜可汗煽动西突厥各部叛唐，意图覆唐朝在西域的统治。

他命其子同俄特勒、妹夫火拔颉利发、石阿失毕，率军包围了唐朝天山北麓的最高军政机构——北庭都护府（今新疆吉木萨尔北破城子）。

时任北庭都护都护郭虔瓘下令各城闭关死守，但郭知运却不想消极防御。他在积极组织城垣防御之余，亲率一支精锐骑兵出城埋伏。

当同俄特勤等人率大军开始攻城战时，郭知运远远看到一员胡将在灯火下指挥调度。他暗中弯弓搭箭，一箭将其射落马下，而后郭知运催马上前，斩其首级。

突然遭受伏击的突厥军队陷入混乱，被前后夹击的唐军杀得大败。随后，各地唐军纷纷战胜对手，迅速平息了西突厥可汗煽动的反叛。

而反叛军队的主将之一突厥可汗的妹夫石阿失毕，因郭知运阵斩可汗之子，不敢再回突厥，只得携其妻子投降了唐朝。

此战之后，郭知运以首功升任右骁卫将军，封爵介休县公。

二、河西阵中斗吐蕃

金城公主入藏后，唐蕃有过一段短暂的和平时期。但两国在结构上的矛盾，不是一个或几个公主能改变的。

尤其，吐蕃在获得唐朝赠送的“九曲之地”（今青海东南部黄河流域）后，得陇望蜀愈发觊觎富庶的陇右地区。

玄宗开元二年（714年）5月，吐蕃大相坌达延送来书信，请求唐朝派遣使臣在河源划定边界，而后再订立盟约。

首席谈判官解琬，曾任职朔方大总管。他对吐蕃以谈判为烟雾的诡诈伎俩很清楚，出发前便警告唐玄宗，一定要做两手准备。最好事先在秦、渭等州屯重兵，以备不时之需。（“琬上言，吐蕃必阴怀叛计，请预屯兵十万于秦、渭等州以备之。”）